1514年，塞利姆一世进攻了伊斯梅尔的王国，以阻止什叶派的传播进入奥斯曼领土。
在进攻前，塞利姆与伊斯梅尔互相交换了数封充满敌意的信件。
在出征对抗伊斯梅尔的途中，塞利姆屠杀了50,000名阿列维人（alevis），视他们为奥斯曼帝国的敌人。
塞利姆一世在1514年的查尔德兰战役（battle of chaldiran）中击败了伊斯梅尔。
伊斯梅尔的军队更具机动性，士兵也准备得更充分，但奥斯曼军队由于其高效的现代化军队、拥有火炮、黑火药和火枪而占据优势。
伊斯梅尔在战斗中受伤，几乎被俘，塞利姆一世于9月5日凯旋进入伊朗首都大不里士（tabriz），但并未久留。
查尔德兰战役具有历史意义：伊斯梅尔不愿接受现代火器的优势，而火炮的重要性在战役中起到了决定性作用。
战后，塞利姆提到伊斯梅尔时说道，他的对手“总是醉得神志不清，完全忽视了国家事务”。
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扩大征服——叙利亚、巴勒斯坦、埃及和阿拉伯半岛
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塞利姆一世随后征服了埃及的马穆鲁克苏丹国（mamluk sultanate of egypt），先是在1516年8月24日的马尔吉达比克战役（battle of marj dabiq）中击败了马穆鲁克埃及军队。
随后又在1517年1月22日的里达尼耶战役（battle of ridanieh）中再次击败他们。
这导致奥斯曼帝国吞并了整个苏丹国，从沙姆（sham）的叙利亚（syria）和巴勒斯坦（palestine），到阿拉伯半岛的希贾兹（hejaz）和提哈迈（tihamah），最终包括埃及（egypt）本身。
这使得塞利姆将奥斯曼帝国的势力扩展到此前处于埃及统治下的伊斯兰圣城麦加（mecca）和麦地那（medina）。
他没有自称“哈基穆哈拉迈因”（?akimu'l-?aremeyn，意为“两圣城的统治者”），而是接受了更加虔诚的头衔“哈迪姆哈拉迈因”（?adimu'l-?aremeyn，意为“两圣城的仆人”）。
最后一位阿拔斯王朝的哈里发穆塔瓦基勒三世（al-mutawakkil iii）当时是作为马穆鲁克政权在开罗的傀儡。
在奥斯曼帝国的征服之后，他被流放到了伊斯坦布尔。
18世纪时，有传闻说他在征服时已正式将哈里发的头衔转交给了塞利姆。
事实上，塞利姆并没有声称行使哈里发职位的神圣权力，所谓的正式转让是后来发生的。
1516年征服大马士革（damascus）后，塞利姆下令修复着名苏菲大师伊本·阿拉比（ibn arabi，卒于1240年）的陵墓，他在奥斯曼苏菲派中备受尊崇。
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苏菲主义（sufism）是一种存在于伊斯兰教中的神秘宗教实践，特点是注重伊斯兰教的净化、灵性、仪式主义和禁欲主义。
苏菲主义的实践者被称为“苏菲”（sufis），历史上他们通常属于被称为“教团”（tariqa，复数为 ?uruq）的组织——这些教团围绕着一位伟大的瓦利（wali）形成，而这位瓦利是追溯到先知穆罕默德（muhammad）的一系列连续导师中的最后一位，目的是进行“自我净化”（tazkiya），并希望达到“伊赫桑”（ihsan，即精神的崇高境界）。
苏菲的最终目标是通过努力恢复他们原始的纯洁状态和自然天性（被称为“fitra”），以寻求神的欢悦。
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塞利姆之死
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塞利姆突然被疾病击倒了，他原本的西征计划都因此中断。
随后，他在成为奥斯曼统治者的第九年去世，享年49岁。
官方说法是塞利姆死于痈疽（carbuncle）。
然而，一些历史学家认为他死于癌症，或者是被他的医生毒害的。
另有一些历史学家指出，塞利姆的去世恰逢帝国爆发瘟疫，有些资料暗示塞利姆本人也感染了该疾病。
1520年9月22日，塞利姆一世（selim i）八年的统治结束。
塞利姆去世后被送回伊斯坦布尔，安葬在其子苏莱曼大帝（suleiman i）为纪念父亲而委托建造的雅武兹塞利姆清真寺（yavuz selim mosque）中。
塞利姆一世征服并统一了伊斯兰教的圣地。
在保卫欧洲领土的同时，他优先关注东方，因为他认为真正的威胁来自东方。
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塞利姆性格暴躁，对下属抱有极高的期望。
他的多位维齐尔（vizier，宰相）因各种原因被处决。
一则着名的轶事讲述了一位维齐尔曾开玩笑地请求苏丹，如果他注定要被处决，能否提前通知，好让他有时间处理自己的事务。
苏丹笑着回答说，确实曾考虑过处决他，但目前还没有合适的人选来接替他的职位，否则他早就愿意满足这个请求了。
奥斯曼帝国的一句流行诅咒是“愿你成为塞利姆的维齐尔”，以此讽刺他处决了众多维齐尔。
塞利姆是帝国最成功、最受尊敬的统治者之一，他精力充沛、工作勤奋。
在他短短八年的统治期间，取得了非凡的成功。
尽管他的统治时间不长，但许多历史学家一致认为，塞利姆为他的儿子和继任者苏莱曼大帝（suleiman the magnificent）统治下的奥斯曼帝国达到巅峰做了准备。
塞利姆精通土耳其语（turkish）和波斯语（persian）。
他也是一位杰出的诗人，创作了土耳其语和波斯语诗歌，以笔名马赫拉斯·塞利米（mahlas selimi）进行创作，他的一些波斯语诗集至今仍然留存。
在写给对手的信中，塞利姆将自己比作亚历山大大帝（alander the great），而把他的对手伊斯梅尔（ismail）比作“当代的达里乌斯（darius）”。
保罗·乔维奥（paolo giovio）在为查理五世（charles v）撰写的一本书中提到，塞利姆对古代将领中最为推崇的是亚历山大大帝和朱利叶斯·凯撒（julius caesar）。